ครอบครัวสเปนเซอร์ใกล้ชิดกับพระราชวงศ์มานานแล้ว เลดีฟรอยเมย์ซึ่งเป็นคุณยายของเจ้าหญิงนั้น เป็นพระสหายและนางสนองพระโอษฐ์ในสมเด็จพระราชชนนีเอลิซาเบธ มาเป็นเวลานาน ประกอบกับการที่เจ้าชายแห่งเวลส์เคยทรงคบหาอยู่กับเลดีซาราห์และเลดีเจน พี่สาวของเลดีไดอานา ทำให้พระองค์ทรงคุ้นเคยกับไดอานาพอสมควร และเมื่อเจ้าชายชาลส์พระชนม์ได้ราว 30 พรรษา พระองค์ได้รับการร้องขอให้ทรงเสกสมรส ตามกฎหมายพระองค์จะต้องเสกสมรสกับสตรีที่ไม่ได้นับถือนิกายโรมันคาทอลิก แต่ต้องนับถือคริสตจักรแห่งอังกฤษ นอกจากนี้ยังมีคำแนะนำให้พระองค์เสกสมรสกับหญิงบริสุทธิ์ด้วย อีกทั้งการที่สมเด็จพระราชชนนีมีพระราชประสงค์จะให้พระองค์เองกับเลดีฟรอมเมย์ได้เป็น "ทองแผ่นเดียวกัน" เจ้าชายผู้ทรงรักสมเด็จยายมากจึงทรงยอมตามพระทัย และพยายามทำพระองค์ให้คิดว่าไดอานานี้แหละ คือสุดยอดผู้หญิงที่เหมาะสมกับพระองค์ และเป็นผู้หญิงที่พระองค์รัก

สำนักพระราชวังประกาศเมื่อวันที่ 24 กุมภาพันธ์ ค.ศ. 1981 ว่าพระราชพิธีอภิเษกสมรสจะจัดขึ้นที่อาสนวิหารนักบุญเปาโล กรุงลอนดอน ในวันที่ 29 กรกฎาคม ปีเดียวกัน แขกจำนวน 3,500 คนถูกเชิญมาในขณะที่ผู้ชมนับพันล้านคนทั่วโลกเฝ้ารอดูพระราชพิธี

หลังการอภิเษกสมรสไดอานาได้รับยศเป็น เจ้าหญิงแห่งเวลส์นอกจากนี้ ไดอานายังเป็นสตรีสามัญชนคนแรกที่เสกสมรสกับเจ้าชายแห่งเวลส์ และได้ดำรงพระอิสริยยศเป็นเจ้าหญิงแห่งเวลส์ด้วย

พระราชโอรส

สมเด็จพระเจ้าชาลส์ที่ 3 และไดอานา เจ้าหญิงแห่งเวลส์ มีพระราชโอรส 2 พระองค์ คือ

1. เจ้าชายวิลเลียม เจ้าชายแห่งเวลส์ ประสูติ 21 มิถุนายน ค.ศ. 1982
2. เจ้าชายแฮร์รี ดยุกแห่งซัสเซกซ์ ประสูติ 15 กันยายน ค.ศ. 1984